Epigenetische Medikamente im Kampf gegen Krebs

28. Oktober 2020 | Von | Kategorie: onkologie

Susan E. Bates: Epigenetic therapies for cancer. New England Journal of Medicine 383, 13.08.2020, S. 650-663.

„Auch wenn es im Jahr 2020 schon neun zugelassene epigenetische Mittel gibt, so geht die Arbeit an der Verbesserung der Behandlung von Blutkrebs und soliden Tumoren unverändert weiter.“ So lautet das Fazit der Hämato-Onkologin Susan Bates von der Columbia University in New York in einem ausführlichen, sehr lesenswerten Übersichtsartikel über epigenetische Krebstherapien. Sie schildert das Einsatzfeld der existierenden Medikamente, beschreibt, welche Mittel zusätzlich in den Pipelines der Pharmakonzerne stecken, macht sich Gedanken über die verschiedenen Wirkmechanismen und weist auch kritisch darauf hin, dass es auf dem Gebiet noch erstaunlich viele offene Fragen gibt.

Die so genannten DNMT-Hemmer Azacitidin und Decitabin, die Methylgruppen von der DNA entfernen und Krebszellen damit epigenetisch zum Guten verändern können, sind schon seit mehr als zehn Jahren in den USA und Europa zugelassen. Sie werden gegen die Blutkrebsarten Akute Myeloische Leukämie (AML), das myelodisplastische Syndrom und die myelomonozytäre Leukämie eingesetzt. Im Einsatz gegen solide Tumoren zeigten sie aber keine überzeugende Wirkung. Zwei weitere Substanzen, die auf einem ganz anderen Weg dazu beitragen, dass die DNA von Krebszellen weniger Methylgruppen trägt, sind Enasidenib und Ivodinesib. Sie hemmen zielgenau ein Protein, das oft in Krebszellen so verändert ist, dass es eine schädliche epigenetische Wirkung hat. Im Jahr 2017 und 2018 wurden sie in den USA für den Einsatz gegen AML zugelassen.

Auch einige der Substanzen, die Enzyme der Gruppe der Histondeacetylasen hemmen, kurz HDAC-Hemmer genannt, sind fast schon Klassiker: Vorinostat, Belinostat, Panobinostat und Romidepsin sind in den USA zugelassen, Chidamid in China. Sie lockern das Chromatin genannte Protein-DNA-Gemisch auf, indem sie die Enzyme daran hindern, Acetylgruppen von den Histonproteinen zu entfernen. Das macht stillgelegte Gene wieder aktivierbar und hilft besonders überzeugend im Kampf gegen das Kutane T-Zell-Lymphom. Manche der Mittel werden auch gegen periphere Lymphome oder in Kombination mit anderen Mitteln gegen Multiple Myelome eingesetzt.

Hoffnungen setzt Susan Bates auch auf Stoffe, die Enzyme hemmen, die Methylgruppen an Histone anlagern. Eine dieser Histonmethyltransferasen heißt EZH2, und ein Medikament namens Tazemetostat, das EZH2 hemmt, zeigte in einer Studie im Kampf gegen follikuläre Lymphome so gute Resultate, dass es im Juni 2020 von den zuständigen Behörden in den USA zugelassen wurde. Ähnliches Potenzial traut die Autorin weiteren EZH2-Hemmern zu, die derzeit in der Entwicklung stecken.

Diesen und den meisten der zahlreichen anderen, zurzeit von Firmen überall auf der Welt entwickelten epigenetischen Antikrebsmedikamenten ist eines gemein: Sie wirken ungleich zielgenauer als die epigenetischen Mittel der ersten Generation. Moderne HDAC-Hemmer blockieren zum Beispiel nur noch Vertreter aus einer von vier bekannten Enzym-Klassen. Ihre Vorläufer wirken hingegen nahezu wahllos gegen alle elf verschiedenen HDACs.

Wieder andere Kandidaten richten sich gegen epigenetische Enzyme, an denen noch gar kein zugelassenes Medikament ansetzt, etwa an Histondemethylasen, die Methylgruppen von Histonen entfernen oder an die so genannten Bromodomänen, die den Histon-Code „lesen“ und auf diesem Weg andere Enzyme gezielt an bestimmte epigenetisch markierte Stellen der DNA transportieren. Ein solcher Bromodomänen-Hemmer kam zum Beispiel in der bereits hier vorgestellten Studie mit Hepatitis-D-Viren zum Einsatz. 

Schlagworte: , , , , , , , , , , , , , , , ,