Pressemeldung, Barts Cancer Institute, 13.11.2017: Epigenetic editing: not just a one ‚hit‘ wonder.
Dass Krebszellen eine Reihe auffälliger epigenetischer Veränderungen besitzen, ist lange bekannt. Man weiß auch, dass viele von diesen typisch für Krebs sind und dass man viele Arten von Krebs auch durch eine systematische – epigenomische – Analyse der epigenetischen Markierungen unterscheiden kann. Wie bei anderen Krankheiten auch, ist aber oft unklar, ob die epigenetischen Veränderungen als Antreiber mitverantwortlich für die Entstehung des Krebses sind oder nur eine passive Folge bösartiger Veränderungen (siehe dazu auch die Meldung Henne oder Ei). Jetzt haben Forscher um Gabriella Ficz von der Londoner Queen Mary University das berühmte neue gentechnische Präzisionsinstrument CRISPR/Cas genutzt, um die Epigenome gesunder Brustzellen gezielt zu verändern und damit in Richtung Bösartigkeit zu treiben. Das Experiment liefert Indizien, dass epigenetische Veränderungen sehr wohl den Anfang einer Krebserkrankung markieren können.
CRISPR/Cas ist vor allem deshalb in den Schlagzeilen, weil Forscher damit gezielt den genetischen Code editieren können. Die wenigsten wissen aber, dass es mit einer modifizierten Form der Technik genauso gut gelingt, das epigenetisch wichtige Muster der DNA-Methylierung zu verändern – ganz ohne den Text der DNA überhaupt anzurühren (siehe Grafik). Mit Hilfe dieser Epigenom-Editierung haben Ficz und Kollegen nun in Zellkulturen lebende gesunde Brustzellen so manipuliert, dass einige wichtige, bei Krebs oft besonders stark methylierte Gene durch die künstlich herbeigeführte DNA-Methylierung nicht mehr aktivierbar waren. Infolgedessen nahmen die Zellen krebstypische Eigenschaften an, unter anderem teilten sie sich besonders rasch und gelangten kaum noch in das als zelluläre Seneszenz bezeichnete Ruhestadium, mit dem sich der Körper eigentlich vor Krebs schützt (siehe auch die Meldung Dunkle Seite der Chemotherapie). Maßgeblich scheint dabei vor allem die geringere Aktivität des Gens p16 zu sein, das schon länger als so genanntes Tumorsuppressor-Gen gilt – als Gen, dessen Aktivität Krebs unterdrückt.
Bemerkenswert ist, dass die epigenetische Veränderung von den sich rasch teilenden Zellen an ihre Töchter vererbt wurde. Sie blieb also bestehen und breitete sich sogar aus, obwohl die Editierung des Epigenoms mit CRISPR/Cas nur anfangs eingesetzt worden war. Es sei erstaunlich, dass die Zellen verschiedener gesunder Menschen „empfänglich sind für diese epigenetische Veränderung und das ein einmaliger Treffer mit dem epigenetischen Editierungswerkzeug ausreicht, eine Kettenreaktion in Gang zu setzen, an deren Ende eine krebszellartige Signatur der Genaktivität steht“, kommentiert Gabriella Ficz die Resultate ihres Teams in einer Pressemitteilung. Die Ergebnisse zeigten deshalb auch, dass und wie epigenetische Veränderungen eine Krebserkrankung antreiben könnten. Die erfolgreiche Epigenom-Editierung diene aber in Zukunft sicher nicht nur der Grundlagenforschung. Man könne das Werkzeug vielleicht sogar dafür nutzen, neuartige Therapien zu entwickeln. Da diese nur das Epigenom beträfen, veränderten sie zwar dauerhaft die Biologie von Zellen, täten dies aber nicht so tiefgreifend und unumkehrbar, wie eine Gentherapie.
Grafik: Wie Epigenom-Editierung funktioniert: Eine inaktive Form von Cas9, dCas9 genannt, wird mit dem Enzym DNA-Methyltransferase (DNMT) fusioniert, das die Methylierung von Cytosin-Nukleotiden an der DNA katalysiert. dCas9 dient als Wegweiser, der eine definierte Stelle im DNA-Code erkennt. Da es inaktiv ist, wird die DNA aber nicht umgebaut (Bildrechte: Dr. Gabriella Ficz).