Die epigenetischen Signale in der CLL-Zelle

14. Juni 2019 | Von | Kategorie: onkologie

Jan-Philipp Mallm et al.: Linking aberrant chromatin features in chronic lymphocytic leukemia to transcription factor networks. Molecular Systems Biology 15, 22.05.2019, e8339.

Für das Verständnis des vielfältigen und oft individuellen Geschehens bei Krebserkrankungen versuchen Forscher immer öfter, das hochkomplexe systemische Beziehungsgeflecht zwischen den zahlreichen molekularbiologischen Veränderungen in der bösartigen Zelle zu erfassen. Davon versprechen sie sich nicht nur ein tieferes Verstehen der Krankheit, sondern auch neue Ansätze für moderne Therapien. Diese sollen das außer Kontrolle geratene biologische System in der Zelle normalisieren.

Wie gut dieser Ansatz funktioniert, zeigt jetzt am Beispiel einer Blutkrebsart ein überwiegend durch das Programm CancerEpiSys gefördertes nationales Forschungsteam (siehe Newsletter Epigenetik 2/2012: 3 Millionen Euro für die epigenetische Blutkrebs-Forschung). Auch bei der Chronisch lymphatischen Leukämie (CLL) weisen die Zellen nämlich eine gefährliche Mischung aus genetischen Mutationen und epigenetischen Veränderungen auf. Erst diese Mischung führt dazu, dass die Zellen mehr oder weniger bösartig sind und entsprechend gut oder schlecht bekämpft werden können. Jetzt gelang es den Forschern um die Koordinatoren Karsten Rippe und Daniel Mertens vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg, die vielen verschiedenen epigenetischen Signale in den Blutkrebszellen möglichst umfassend zu beschreiben und zudem ein Stück weit herauszufinden, wie diese die Regulation der Gene in den Zellen verändern.

Ein Netzwerk von falschen epigenetischen Signalen an den Histonproteinen und der DNA führt in Zellen der chronisch lymphatischen Leukämie zu Fehlern beim Auslesen der Erbinformation. Bildrechte: Molecular Systems Biology, Illustration von SciStories

„Wir haben eine fast vollständige Karte der wichtigsten epigenetischen Signale erstellt, die bei der CLL gegenüber gesunden Zellen verändert sind“, fasst Rippe die Resultate zusammen. In die Analyse gingen natürlich die üblichen Daten zum Muster der DNA-Methylierung und zum Histon-Code ein. Hinzu kamen aber auch Informationen über die Position der Nukleosomen genannten Einheiten aus Histonkomplexen und herum gewickelte DNA (siehe Abbildung) sowie der Dichte des Chromatin genannten Histon-DNA-Gemischs und einiges mehr. Unter anderem diagnostizierten die Forscher eine insgesamt verringerte Aktivität so genannter Histondeacetylasen und eine Zunahme von Regionen mit teilweiser DNA-Methylierung. Beides sorgt dafür, dass sowohl die Gene selbst, als auch Enhancer genannte Elemente, die die Aktivität benachbarter Gene verstärken, schlecht zugänglich sind.

Schließlich konnten Rippe und Kolleg*innen sogar berechnen, welche Genregulationsnetzwerke durch die vielfältigen epigenetischen Veränderungen betroffen sind. Selbstverständlich hoffen sie nun, potenzielle neue Medikamente zu finden, die in diese Netzwerke eingreifen, sowie mit Hilfe zukünftiger gezielter epigenomischer Analysen den Behandlungserfolg bei CLL-Patienten besser vorhersagen zu können.

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