Und es vererbt sich doch!

31. Mai 2017 | Von | Kategorie: grundlagenforschung

Filippo Ciabrelli et al.: Stable Polycomb-dependent transgenerational inheritance of chromatin states in Drosophila. Nature Genetics 49, 26.05.2017, S. 876-886.

Vincenzo Pirrotta: Of giraffes` necks and the inheritance of chromatin states. Nature Genetics 49, 26.05.2017, S. 821-823.

Adam Klosin et al.: Transgenerational transmission of environmental information in C. elegans. Science 356, 21.04.2017, S. 320-323.

Schon im Jahr 1998 sorgten die Epigenetiker Renato Paro und Giacomo Cavalli mit Experimenten mit der Fruchtfliege Drosophila für Aufsehen: Sie zeigten, dass die Augenfarbe der Tiere über viele Generationen weiter vererbt wird, obwohl diese nicht im Gentext kodiert, sondern epigenetisch verursacht ist. Das war eine der ersten Hinweise, dass auch Tiere erworbene Umweltanpassungen über die Keimbahn an ihre Nachkommen vererben, dass bei ihnen also eine transgenerationelle epigenetische Vererbung existiert.

Allerdings kritisieren viele Genetiker bis heute die ihrer Meinung nach zu weitreichenden Schlussfolgerungen aus solchen Resultaten. Der beobachtete Effekt sei weder sehr stabil noch habe man den zugrunde liegenden molekularen Mechanismus aufgeklärt. An diesem Urteil änderte sich für viele Kritiker auch nichts, als in den vergangenen Jahren durch mehrere Forscherteams eine Reihe von Studien an Nagetieren hinzukamen, die ebenfalls eine Vererbung von Umweltanpassungen nahe legen. Meist werden dabei männliche Mäuse oder Ratten zu viel und zu fettreich ernährt, vergiftet, süchtig gemacht oder traumatisiert. Dann zeigen sich Folgen dieser Einflüsse teils sogar noch zwei bis vier Generationen später.

Doch jetzt, fast zwanzig Jahre nach Cavallis erster Publikation zum Thema, legte er mit einer äußerst sorgfältigen Studie nach. Diese lässt kaum noch Zweifel, dass es eine generationenüberschreitende epigenetische Vererbung bei Drosophila gibt. Mit Kollegen untersuchte der Forscher vom Institut für Humangenetik und der Universität im französischen Montpellier Fruchtfliegen, die auf Grund eines gentechnischen Eingriffs besonders vielfältige und ausgeprägte epigenetische Veränderungen besaßen. Diese Tiere sind zwar genetisch gleich, haben aber trotzdem entweder weiße, gelbe oder rote Augen. Die Forscher sortierten alle Tiere streng nach einer besonders extremen Augenfarbe, also tiefem Rot oder lupenreinem Weiß. Anschließend konnten sich nur noch Fliegen gleicher Augenfarbe fortpflanzen. Nun entstanden stabile Linien, in denen auch über mehrere Generationen hinweg immer nur Tiere mit weißen oder roten Augen gezeugt wurden. Eine Überprüfung der Gensequenz stellte sicher, dass es sich trotz allem über beide Linien hinweg um genetisch identische Tiere handelte.

Offenbar wird die Augenfarbe in diesem Fall also nichtgenetisch vererbt, sehr wahrscheinlich durch die Weitergabe epigenetischer Information über die Keimzellen, also Eizellen oder Spermien. Für diese These sprechen einige weitere Resultate: Schon für die anfängliche Augenfarben-Vielfalt waren epigenetische Veränderungen verantwortlich. Jeder Augenfarbe lässt sich nämlich ein bestimmter Grad einer bestimmten epigenetischen Markierung zuordnen – einer dreifachen Methylierung des Histons 3 am Lysin 27 (H3K27me3). Je stärker diese Markierung, desto schlechter kann die Zelle die entsprechende Erbgutregion ablesen und desto weniger rote Pigmente erzeugt das Auge. Setzten die Forscher diese epigenetische Markierung zu einem späteren Zeitpunkt des Experiments künstlich zurück, verschwand denn auch wieder binnen einer Generation die zuvor über mehrere Generationen hinweg stabil weitervererbte klare Zuordnung der Augenfarbe zum Drosophila-Stamm.

Schließlich kreuzten die Forscher ihre gentechnisch veränderten Fliegen mit natürlichen Artgenossen und beobachteten, dass sich auch dort die epigenetisch kodierte Augenfarbe durchsetzte und weitervererbte. Änderten sich jetzt jedoch die Umweltbedingungen, war es zum Beispiel besonders heiß, wandelte sich offenbar als Reaktion darauf gelegentlich die Augenfarbe. Das würde gut erklären, warum auch in der Natur immer wieder scheinbar spontan Fruchtfliegen mit einer anderen Augenfarbe auftauchen.

Nicht nur Cavalli und Kollegen sind überzeugt, mit dieser beeindruckenden Studie dem Beweis der Existenz einer transgenerationellen epigenetischen Vererbung bei Tieren – in diesem Fall über eine Weitergabe bestimmter Elemente des so genannten Histon-Codes – deutlich näher gekommen zu sein. Die renommierte Fachzeitschrift Nature Genetics, die die Studie veröffentlichte, sieht es in ihrem Editorial ähnlich: Gemeinsam mit weiteren Studien mit anderen Modellorganismen aus der jüngsten Vergangenheit „trägt die Arbeit zur wachsenden Gewissheit bei, dass es eine generationenüberschreitende epigenetische Vererbung bei Tieren gibt“.

In einem ergänzenden Artikel verweist der Epigenetiker Vincenzo Pirrotta von der Rutgers University in New Jersey, USA, darauf, dass es dank der neuen Arbeit endlich erste Hinweise gebe, über welchen Mechanismus die epigenetisch so wichtige Architektur des Chromatin genannten Gebildes aus DNA und Histon-Proteinen über die Generationsgrenze vererbt wird. Eigentlich gilt eine solche Vererbung als unmöglich, da das Chromatin der Keimzellen bei ihrer Entstehung und noch einmal nach der Befruchtung in eine Art epigenetischen Urzustand zurückversetzt – reprogrammiert – wird. „Die lokale Konzentration der Methylgruppen an einer epigenetischen Markierung verstärkt deren Selbstfortpflanzung“, schreibt nun Pirrotta. Das könne genügen, um Informationen zur Markierung über die Reprogrammierung hinweg zu retten.

Es war demnach also gerade die experimentelle Selektion darauf, dass entweder ganz besonders viele oder ganz besonders wenige Methylgruppen an den Proteinen nahe des Augenfarben-Gens angelagert sind, die die Erblichkeit dieses Merkmals erleichterte. Für diese These spricht zudem eine zweite, ebenfalls spektakuläre aktuelle Studie zum Thema, dieses Mal durchgeführt mit Fadenwürmern der Art Caenorhabditis elegans. Das Team um Ben Lehner von der European Molecular Biology Organization (EMBL) und der Universität in Barcelona, Spanien, löste bei heranwachsenden Fadenwürmern mit einer Erhöhung der Umgebungstemperatur auf 25 Grad Celsius eine epigenetische Anpassung aus. Dieses Mal waren an die Histonproteine in der Nähe eines bestimmten Gens allerdings ganz besonders wenige Methylgruppen angelagert. Das Gen war also besonders aktiv.

Diese epigenetische Veränderung konnten die Forscher sage und schreibe noch 14 Generationen später nachweisen. Und das, obwohl sämtliche Nachkommen der ersten Generation ausschließlich bei der gewöhnlichen Temperatur von 20 Grad gehalten wurden. Es spielte hierbei keine Rolle, ob die epigenetische Information über die männliche oder die weibliche Linie vererbt worden war. Außerdem wurde das Merkmal nachweislich mit dem Erbgut der Zellen transportiert. Epigenetisch wirksame Botenstoffe wie zum Beispiel Mikro-RNAs, fallen demnach als Überträger aus. Nur wenn das Enzym fehlte, das für den Aufbau dieser speziellen epigenetischen Markierung sorgt, scheiterte die transgenerationelle Vererbung.

Vincenzo Pirrotta schließt angesichts dieser Daten nicht mehr aus, dass Tiere ihre Umweltanpassungen grundsätzlich auch über unbestimmt viele Generationen weitervererben können. Das ist ein Phänomen, das man bisher nur von Pflanzen kennt. Aber bei diesen sind die Keimzellen auch nicht so isoliert wie bei Tieren. Existierte es tatsächlich bei Tieren, so wäre es nur noch ein vergleichsweise kleiner Schritt zu uns Menschen. Über diesen Schritt wird indes noch lange Zeit gestritten werden. Denn mit uns kann man all diese und viele ähnliche Experimente natürlich nicht durchführen. Insofern müssen wir uns bislang mit einigen wenigen epidemiologischen Befunden zufrieden geben. Diese legen immerhin nahe, dass die beobachteten Zusammenhänge auch für Menschen gelten. Sie sind aber fern jeder Beweiskraft.

Auch die Herausgeber von Nature Genetics weisen deshalb darauf hin, die Bedeutung der neuen Experimente für uns Menschen müsse wohl nach wie vor kontrovers diskutiert werden. Fraglos könnten die neuen Hypothesen uns aber eines Tages tatsächlich dabei helfen, unsere eigene biologische Entwicklung sowie die Entstehung von Krankheiten und die Evolution als solche besser zu verstehen. |

Foto: Eine epigenetische Markierung bestimmt die Augenfarbe bei genetisch gleichen Fruchtfliegen – und wird sogar vererbt (Bildrechte: Filippo Ciabrelli).

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