Dick oder dünn – phänotypische Plastizität beim Menschen?

8. Februar 2016 | Von | Kategorie: grundlagenforschung

Kevin Dalgaard et al.: Trim28 Haploinsufficiency Triggers Bi-stable Epigenetic Obesity. Cell 164, 28.01.2016, S. 353-364.

Andrix O. Arguelles et al.: Are epigenetic drugs for diabetes and obesity at our door step? Drug Discovery Today, 14.12.2015, Online-Vorabpublikation.

Die so genannte Fettsucht-Epidemie wird zum globalen Problem. Mehr als 600 Millionen Menschen sollen weltweit übergewichtig sein, Tendenz steigend. Statistisch haben diese Menschen ein erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Krankheiten, Typ-2-Diabetes, neurodegenerative Erkrankungen und Krebs. Die neue Studie eines internationalen Forscherteams legt nun nahe, dass epigenetische Veränderungen maßgeblich an der Entstehung von Fettsucht beteiligt sind. Demnach scheinen Menschen in einer frühen Lebensphase in eines von zwei möglichen epigenetischen Programmen zu wechseln. Das eine hält sie eher schlank, das andere macht sie tendenziell dick.

Die Forscher untersuchten zunächst geklonte Mäuse, die eines statt der üblichen zwei Gene für ein bestimmtes epigenetisch aktives Enzym namens Trim28 besaßen. Obwohl diese Tiere genetisch identisch sind, teilen sie sich bei gleicher Ernährung sehr deutlich in zwei Gruppen auf: eine mit dünnen und eine mit dicken Tieren. Wegen der deutlichen Gewichtsunterschiede eignet sich diese Mäuse-Variante besonders gut als Modellsystem, grundsätzlich sollten die Ergebnisse aber auch auf gewöhnliche Mäuse übertragbar sein. Molekularbiologische Analysen ergaben, dass bei den dickeren Tieren eine bestimmte Gruppe von Genen weniger stark aktiv war als bei den eher schlanken Mäusen. Es handelt sich dabei um einige von zahlreichen Genen, die im Zuge des so genannten Imprintings von den Vätern nach der Keimzellbildung epigenetisch deaktiviert werden. Offenbar wurden diese Gene, von denen alle Mäuse ohnehin nur noch die mütterliche Variante aktivieren können, bei den zu Übergewicht neigenden Tieren zusätzlich epigenetisch gedrosselt.

Dass diese Gene bei Wachstum und Gewichtskontrolle mitmischen, ist bereits bekannt. Nun wird zusätzlich klar, dass sie im Zuge der frühen Entwicklung programmiert werden: in Richtung mehr oder weniger starkes Übergewicht auf der einen oder Normalgewicht auf der anderen Seite. Dieses Phänomen der phänotypischen Plastizität – das Auftreten unterschiedlicher Erscheinungsformen bei identischen Genen – wurde bislang kaum für Säugetiere beschrieben. Man kennt es von vielen anderen Lebewesen, etwa von Honigbienen, die allein aufgrund abweichender früher Ernährung, die die Epigenome beeinflusst, entweder zu Arbeiterinnen oder zu Königinnen heranwachsen (siehe Newsletter-Epigenetik 01/2011: Das Königinnen-Epigenom).

Um zu prüfen, ob die Resultate auf den Menschen übertragbar sind, analysierten die Forscher die Genregulation im Fettgewebe normal- und übergewichtiger Kinder und werteten Datenbanken von eineiigen Zwillingen aus. Beide Male zeigte sich, dass bei vielen Übergewichtigen die Aktivität derselben Gene herunterreguliert war wie bei den fetten Mäusen. Zudem lässt sich die Gewichtsverteilung ganzer menschlicher Populationen aus verschiedensten Regionen der Erde statistisch sehr gut mit Hilfe eines Modells simulieren, das von der Existenz lediglich zweier verschiedener Stoffwechsel-Programme ausgeht.

Die Forscher schließen aus all diesen Indizien, dass auch beim Übergewichtsrisiko des Menschen früh erworbene epigenetische Genregulationsprogramme ein entscheidendes Wörtchen mitspielen. Das betroffene Gen-Netzwerk wirke wie ein „Schalter für Übergewicht“, sagt Andrew Pospisilik vom Max-Planck-Institut für Immunbiologie und Epigenetik in Freiburg und Ko-Verantwortlicher der Studie in einer Pressemitteilung: „Als nächstes wollen wir herausfinden, ob wir diesen Schalter entweder durch Ernährungsveränderung, Stressminderung oder auch Medikamente beeinflussen können.“ Die Hoffnung: „Das System dauerhaft von über- auf normalgewichtig stellen.“

Passend zu diesen beeindruckenden neuen Erkenntnissen publizierten Andrix Arguelles und Kollegen aus Texas, USA, einen Übersichtsartikel, der die wichtigsten epigenetisch aktiven Medikamente vorstellt, deren Einsatz im Kampf gegen Diabetes und Übergewicht diskutiert oder sogar klinisch getestet wird. Die Genetik habe auf der Suche nach einzelnen Genen für Übergewicht bislang weitgehend versagt, schreiben die Autoren. Genomweite Assoziationsstudien hätten allerdings ganze Erbgut-Regionen ausgemacht, die das Übergewichtsrisiko zumindest mitbestimmten. Solche Regionen könne man pharmakologisch am besten mit epigenetischen Mitteln beeinflussen.

Die Texaner diskutieren als potenzielle Schlankheits- und Antidiabetes-Mittel Substanzen, die für andere Indikationen bereits zugelassen sind, wie das Krebsmedikament Valproinsäure oder das Antidepressivum Tranylcypromin, aber auch bekannte epigenetisch aktive Nahrungsinhaltsstoffe wie Curcumin oder Resveratrol.

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